白血病 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，著名的 IPASS 研究者首次证明表皮生长因子蛋白 (EGFR) 组氨酸激酶可胺（TKI）外科手术 EGFR 甲基化的心肌梗塞是理论上的（相较化疗，吉非替尼将成效或死亡风险减少了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究者，各国指南将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」设为 EGFR 甲基化 NSCLC 症状的标准中卫外科手术。

现阶段中卫的靶向外科手术有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中会国国产）和二代 EGFR TKI 劳氏替尼。

但无论是一代还是二代，中会位使用时间约一年后，心肌梗塞仍然但会继续成效，称作于对抗药性。

EGFR TKI 主导作用机制是什么？

EGFR 等位基因地处人类 7 号染色体短臂上，其等位基因序列共包含 28 个碱基，, 其中会从第 18 到第 21 碱基为甲基化高发区域，约 90% 的甲基化为 19 碱基紊乱和 21 碱基点甲基化。

EGFR TKI 通过与肝细胞内组氨酸激酶RNA上 ATP 启动子竞争性混合，连续性、选择性可抑制与 EGFR 相关的组氨酸激酶活性及激酶步骤，进而可抑制 EGFR 中会游的信号传导，加速肝细胞衰老、拮抗肺部生成、可抑制重新分配、阻断生长。

为什么但会抗药性？

二次甲基化

于对抗药性 60% 的原因是 EGFR 等位基因愈演愈烈了二次甲基化——EGFR 20 号碱基愈演愈烈 T790M 甲基化，即 790 启动子上的选择性（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在愈演愈烈 T790M 甲基化前所，790 启动子的选择性残基以定地处组氨酸激酶的催化反应区域均匀分布的 ATP 混合钳子中会，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性钳子进行连续性混合，从而阻断 ATP 的混合。

但是愈演愈烈 T790M 甲基化后，790 启动子上加进一条小得多的侧链（甲硫氨酸），密切相关空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与钳子顺利混合，从而愈演愈烈抗药性。

旁路酪氨酸

HER2 和 MET 导入是另一关键性的旁路酪氨酸抗药性途径，约九成于对抗药性的 20% 左右。

MET 和 HER2 等位基因导入在未有外科手术的 NSCLC 总很少方知，但是在对 TKI 于对抗药性的肝细胞中会注意到有以外肝细胞存在。

其他

现阶段注意到的还有许多其他抗药性机制，如上皮肝细胞向间质肝细胞升华，非小肝细胞心肌梗塞向小肝细胞心肌梗塞升华，PIK3CA 等位基因型，BRAF 等位基因型等情况都有可能随之而来于对抗药性。其愈演愈烈比例如图：

抗药性后怎么办？

截至现阶段，仅有一种药品获得多个发展中会国家批准上市及多家权威指南承认使用经 EGFR-TKI 外科手术惨败后病情成效的 T790M 甲基化阴性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、可逆选择性 EGFR 甲基化可胺，是中会国首个获批的使用 EGFR T790M 甲基化阴性的渐进末期或重新分配性非小肝细胞心肌梗塞的药品。

奥希替尼的失败主要基于一项 AURA 的研究者，AURA 研究者从 1 期研究者到 3 期研究者以外显示了奥希替尼相较化疗的显著占优势。

在 3 期研究者中会，419 名经 EGFR-TKI 外科手术、装载 EGFR T790M 阴性甲基化的 NSCLC 症状，对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的理论上性和相容性。

结果显示，与化疗相对来说，奥希替尼组症状（n = 279）的无成效生存期（Progression-free survival ，PFS）加长（10.1 vs 4.4 个年初）、合理性加重率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、中会位加重较短（Duration of response ，DoR）也加长（9.7 vs 4.1 个年初）。

在相容性值得注意，奥希替尼组最常方知的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；化疗组最常方知为舒服（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列研究者中会获得的所有成果方知下表：

浏览者可详细信息大图

奥希替尼最理论上的是针对 T790M 甲基化症状，前所贤所述 T790M 甲基化九成抗药性症状的一大半。

但抗药性也有可能存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 等位基因导入而随之而来的抗药性，奥希替尼敏感度并很差，极有可能还不如化疗，所以不引荐盲试，

NCCN 和 ESMO 指南建议：中卫靶向外科手术愈演愈烈抗药性后，可使用液体切除验证 T790M 甲基化情况。

外科手术程序引荐如下：

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写就在最终

随着分子生物学研究者技术开发的更高及研究者的深入，NSCLC 症状抗药性的分子机制也越发明晰地被人们所了解。

除了想得到相当多承认的奥希替尼值得注意，有数很多抗病毒在制造或科学研究者中会：已经在韩国上市但未有想得到其他发展中会国家承认的 Olmutinib；中会国自力制造正处于 3 期研究者的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等抗病毒。

出版人： 王以华以